IN SILICO ASSESSMENT OF BIOAVAILABILITY, PHARMACOKINETIC AND TOXICOLOGICAL PROPERTIES OF NEUROTRANSMISSION MODULATORS OF 5-HT7 RECEPTORS

Sažetak

Serotoniska transmisija je značajna za  psihijatrijska oboljenja poput depresije, anksioznosti, šizofrenije i epilepsije. 5-HT₇ receptori su nova  terapijska alternativa u lečenju psihijatrijskih oboljenja, stoga postoji potreba za otkrićem agonista i antagonista 5-HT₇ receptora. Za 38 odabranih jedinjenja, modulatora neurotransmisije 5-HT₇ receptora, izvršena je procena bioraspoloživosti, farmakokinetičkih i toksikoloških osobina. Na osnovu izvršenih kalkulacija, 38 jedinjenja (osim jedinjenja 28) ne pokazuje više od jednog odstupanja od pravila Lipinskog, te je nakon oralne primene moguća dobra apsorpcija i permeabilnost. Za 29 ispitivanih jedinjenja se predviđa dobra krvno-moždana permeabilnost, dok za 9 jedinjenja loša krvno-moždana permeabilnost. Štaviše, 30 jedinjenja ispoljava inhibiciju izoenzima CYP 450 3A4, dok 16 jedinjenja nisu supstrat za P-glikoprotein. Rizik za mutagenost ne ispoljava ni jedno od ispitivanih jedinjenja (osim jedinjenja 5, 22, 23). 35 ispitivanih jedinjenja ne ispoljavaju rizik za kancerogenost. Većina ispitivanih modulatora  5-HT₇ receptora ne ispoljavaju rizik za reproduktivnu toksičnost i iritantni efekat. Na osnovu dobijenih rezultata za parametre sličnosti sa lekom i farmakokinetičkih osobina, ispitivani modulatori 5-HT₇ receptora (jedinjenja 1-38) bi trebalo da imaju dobru bioraspoloživost nakon peroralne primene, kao i dobru krvno-moždanu permeabilnost (29 ispitanih jedinjenja). In vitro i in vivo studije ispitivanih modulatora 5-HT₇ receptora, izuzev jedinjenja 5, 11, 17, 22, 23, 34 bi mogle da budu izvedene u cilju provere dobijenih rezultata jer ispitivana jedinjenja imaju potencijal da budu novi lekovi u terapiji psihijatrijskih oboljenja u budućnosti.