Утицај генетског полимофризма цитохрома Р-450 изоформи 2С9 и 1А2 на метаболизам варфарина

Filip Mihajlović; Aleksandar Milosavljević; Jagoda Gavrilović

doi:10.5937/mckg52-17406

Filip Mihajlović Univerzitet u Kragujevcu Fakultet medicinskih nauka
Aleksandar Milosavljević Univerzitet u Kragujevcu Fakultet medicinskih nauka Integrisane akademske studije medicine
Jagoda Gavrilović Klinički centar Kragujevac Klinika za infektivne bolesti Fakultet medicinskih nauka Kragujevac

DOI: https://doi.org/10.5937/mckg52-17406

Sažetak

Увод: Утицај генетског полимофизма на опсег метаболизма лекова је данас добро познат, обзиром да метаболизам лекова зависи од количине активног ензима у ткивима човека, пре свега у јетри.

Циљ рада: Циљ рада био је обрада највалиднијих података у вези са генетским полиморфизмом изоформи ензима цитохрома који су важни за метаболизам и дозирање варфарина, обзиром да се њеогова озбиљна нежељена дејства неретко могу завршити смртним исходом. Поред наведеног, системски прегледни чланак указао је и на значај фармакогеномских испитивања пре увођења варфарина у терапију.

Метод: Извршена је систематска претрага литературе помоћу медицинске базе податка ''Pub Med'' и ''Google Scholar''. Спроведена је и ручна претрага референци свих пронађених публикација, ради проналаска додатних радова.

Резултати: Од укупно 251 пронађеног рада, у резултатима овог рада укључено је осам публикација које су задовољиле критеријуме за укључивање. Извршена је екстракција најважнијих података из свих радова који су неопходни за адекватну евалуацију и приказани кроз седам табела у којима се налазе општи подаци студија, затим фармакокинетички параметри који се односе на метаболизам варфарина путем цитохрома P450 изоформе 2C9 код особа са генетским полиморфизмом. Ниједна од пронађених студија није садржала податке о метаболизму варфарина путем цитохрома P450 изоформе 1А2 код особа са генетским полиморфизмом, тако да овим радом није обрађена.

Закључак: Може се закључити да на терапијски ефекат кумаринског деривата варфарина утичу генетски фактори, али и други фактори у вези са пацијентом. Честе мутације гена који кодирају цитохром P450 изоформу CYP2C9, али и витамин К- епоскидну редуктазу са једном или више комбинација полиморфизама, одговорне су за смањењем потребне дозе варфарина или чак за резистенцију на варфарин. Иако увођење података о генотипизацији побољшава тачност предвиђања дозе, побољшање у контроли антикоагулантног ефекта и метаболизма варфарина, тек треба доказати у смислу ефективности и исплативости у будућим проспективним клиничким студијама.

Кључне речи: полиморфизам, метаболизам, варфарин, цитохром Р-450 2C9 и 1А2.

Biografija autora

Filip Mihajlović, Univerzitet u Kragujevcu Fakultet medicinskih nauka

magistar farmacije

Reference

Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Farmakologija. Beograd: Data status; 2005. pp.321.

Јанковић МС. Фармакологија и токсикологија. Крагујевац, 2011. стр.42-3, 427-8.

Božina N. Farmakogenimika varfarina u kliničkoj praksi. Biochemia medica 2010. 20(1): 33-44.

FARIN® , 5 mg, tableta. Galenika a.d. Сажетак карактеристика лека. Агенција за лекове и медицинска средства Србије. Доступно на: http://www.galenika.rs/downloads/spc-pil/pil/farin_tableta_pil.pdf . Последњи пут виђено 27.11.2016.године.

FDA Approves Updated Warfarin (Coumadin) Prescribing Information. New Genetic Information May Help Providers Improve Initial Dosing Estimates of the Anticoagulant for Individual Patients. Available at:http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncement/2007/ucm10896 7.htm . Accessed: July 14, 2009.

Кatarzyna Drozda, Shan Wong, Shitalben R. Patel, Adam P. Bress, Edith A. Nutescu, Rick A. Kittles, Larisa H. Cavallari. Poor warfarin dose prediction with pharmacogenetic algorithms that exclude genotypes important for African Americans. Pharmacogenetics and Genomics 2015. 25, 73-81.

R. Daneshjou, E. R. Gamazon, B. Burkley, L. H. Cavallari, J. A. Johnson, T. E. Klein, N. Limdi, S. Hillenmeyer, B. Percha,K. J. Karczewski, T. Langaee, S. R. Patel, C. D. Bustamante, R. B. Altman, M. A. Perera. Genetic variant in folate homeostasis is associated with lower warfarin dose in African Americans. 2014. 124, 2298-2305.

Shitalben R Patel, Taimour Y Langaee, Shan S Wong, Larisa H Cavallari. Pyrosequencing of the CYP2C9 -1766T>C polymorphism as a means of detecting the CYP2C9*8 allele. Pharmacogenomics,2014.1717-1722.

Kumar V, Wahlstrom JL, Rock DA, Warren CJ, Gorman LA, Tracy TS. CYP2C9 inhibition: impact of probe selection and pharmacogenetics on in vitro inhibition profiles. Drug Metab Dispos 2006;34:1966-75.

Yamazaki H, Inoue K, Chiba K, Ozawa N, Kawai T, Suzuki Y, et al. Comparative studies on the catalytic roles of cytochrome P450 2C9 and its Cys- and Leu-variants in the oxidation of warfarin, flurbiprofen, and diclofenac by human liver microsomes. Biochem Pharmacol 1998;56:243-51.

García-Martín E, Martínez C, Ladero JM, Agúndez JA. Interethnic and intraethnic variability of CYP2C8 and CYP2C9 polymorphisms in healthy individuals. Mol Diagn Ther 2006;10:29-40.

Redman AR, Zheng J, Shamsi SA, Huo J, Kelly EJ, Ho RJY, et al. Variant CYP2C9 alleles and warfarin concentrations in patients receiving low-dose versus average- dose warfarin therapy. Clin Appl Thromb Haemost 2008;14:29-37.

Hillman MA, Wilke RA, Caldwell MD, Berg RL, Glurich I, Burmester JK. Relative impact of covariates in prescribing warfarin according to CYP2C9 genotype. 14(8):539-47.

Kari Bente Foss Haug, Mohammad N Sharikabad, Marianne K Kringen еt all. Warfarin dose and INR related to genotypes of CYP2C9 and VKORC1 in patients with myocardial infarction. 2008. 10.1186/1477-9560-6-7.

Таbrizi A et all. Тhe frequency and effects of cytochrome P-450 (CYP) 2C9 polymorphisms in patients receving warfarin. 2002. 194 (3): 267-73.

Muszkat M, Blotnik S, Elami A, Krasilnikov I, Caraco Y. Warfarin metabolism and anticoagulant effect: a prospective, observational study of the impact of CYP2C9genetic polymorphism in the presence of drug-disease and drug-drug interactions. 2007. 29(3):427-37.

Peyvandi F et all. CYP 2C9 genotypes and dose requirements during the induction phase of oral anticoagulant therapy. 2004. 75 (3): 298-203.

Hawccut et all. Pharmacogenetics of warfarin in a pediatric population: time and therapeutic range, intal and stable dosin and adverse effects. 2014. 16 (4): 542-8.

Sconce A et all. The impact of CYP2C9 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new dosing regimen. 2005.106 (7): 2329-33.

LuY et all. Decreased warfarin clearance associated with the CYP 2C9 R150OH (8) polymorphism. 2012. 91 (4): 660-5.

Stehle S, Kirchheiner J, Lazar A, Fuhr U. Pharmacogenetics of oral anticoagulants: a basis for dose individualization. Clin Pharmacokinet 2008;47:565-94.

Schwarz UI, Ritchie MD, Bradford Y, Li C, Dudek SM, Frye-Anderson A, Kim RB, Roden DM, Stein CM. Genetic determinants of response to warfarin during initial anticoagulation. N Engl J Med 2008;358:999-1008.

D’Andrea G, D’Ambrosio RL, Di Perna P, Chetta M, Santacroce R, Brancaccio V, et al. A polymorphism in the VKORC1 gene is associated with an interindividual variability in the dose-anticoagulant effect of warfarin. Blood 2005;105:645-9.

Langley MR, Booker JK, Evans JP, McLeod HL, Weck KE. Validation of clinical testing for warfarin sensitivity: comparison of CYP2C9-VKORC1 genotyping assays and warfarin-dosing algorithms. J Mol Diagn 2009;11:216-25.

Flockhart DA, O’Kane D, Williams MS, Watson MS, Flockhart DA, Gage B, et al. ACMG Working Group on Pharmacogenetic Testing of CYP2C9, VKORC1 Alleles for Warfarin Use. Pharmacogenetic testing of CYP2C9 and VKORC1 alleles for warfarin. Genet Med 2008;10:139-50.

Eckman MH, Rosand J, Greenberg SM, Gage BF. Cost-effectiveness of using pharmacogenetic information in warfarin dosing for patients with nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2009;150:73-83.

Wadelius M, Chen LY, Lindh JD, Eriksson N, Ghori MJ, Bumpstead S, et al. The largest prospective warfarin-treated cohort supports genetic forecasting. Blood 2009;113:784-92.