Konverzija sa kalcineurinskih inhibitora na sirolimus kod primalaca sa hroničnom insuficijencijom bubrežnog grafta trećeg stepena u periodu 2003–2011.
Sažetak
Uvod/Cilj. Značajan prodor u transplantaciji solidnih organa postignut je uvođenjem kalcineurinskih inhibitora (KNI). Istovremeno, njihovi potencijalno nefrotoksični efekti mogu da doprinesu nastanku i progresiji insuficijencije bubrežnog grafta. Cilj ispitivanja bio je da se utvrdi ishod konverzije sa imunosupresivnih protokola baziranih na KNI na sirolimus (SRL) kod primalaca sa trećim stepenom hronične bubrežne slabosti grafta i proteinurijom manjom od 500 mg/dan. Metode. U periodu od 2003. do 2011. 24 bolesnika (6 žena i 18 muškaraca), prosečne starosti 41 ± 12,2 godine, na trostrukoj imunosupresivnoj terapiji: steroidi, antiproliferativni lek [mekofenolat mofetil (MMF)/ azatioprin (AZA)] i KNI prevedeno je sa KNI na SRL i praćeno 76 ± 13 meseci. Devet bolesnika (I grupa) prevedeno je rano, tokom prve postransplantacione godine (4 ± 3 meseca) i 15 kasno, nakon prve godine (46 ± 29 meseci). Tokom redovnih ambulantnih kontrola pratili smo funkciju grafta praćenjem vrednosti serumskog kreatinina, jačine glomerulske filtarcije (JGF), proteinurije i lipidemije. Rezultati. Tridesetog dana nakon konverzije kod svih bolesnika vrednosti JGF, proteinurije i lipidemije bile su neznato povećane. Tokom prva dva meseca svi bolesnici imali su makar jednu urinarnu ili respiratornu infekciju, a kod 10 bolesnika se reaktivirala citomegalovirusna infekcija/bolest, Bolesnici su uspešno izlečeni standardnom terapijom. U preriodu od 21 ± 11 meseci kod 15 bolesnika iz obe grupe obustavljena je terapija SRL zbog: rekonverzije na KNI (10 bolesnika) ili dvostruke imunosupresivne terapije (3 bolesnika), vraćanja na hemodijalizu (1 bolesnik) i smrti (1 bolesnik). Devet bolesnika bilo je i dalje na terapiji SRL. Do kraja praćenja oni su znatno popravili JGF (sa 53,2 ± 12,7 na 69 ± 15 mL/min), a neznatno povećali proteinuriju (sa 265 ± 239 na 530,6 ± 416,7 mg/dan) i lipidemiju (holesterol sa 4,71 ± 0,98 na 5,61 ± 1,6 mmol/L i trigliceride sa 2,04 ± 1,18 na 2,1 ± 0,72 mmol/L). Svi su bili stabilni tokom praćenja. Deset bolesnika vraćeno je na KNI zbog naglog povećanja proteinurije, sa 298 ± 232 na 1639 ± 1641 mg/dan (7 bolesnika), brzog rasta multiplih ovarijalnih cista (2 bolesnika) i operativnog lečenja perzistentnog hematoma (1 bolesnik). Od rekonverzije do kraja praćenja bili su stabilni, ali sa neznatnim sniženjem JGF (sa 56,10 ± 28,09 na 47 ± 21 mL/min) i značajno nižom proteinurijom (sa 1639 ± 1641 na 529 ± 688 mg/dan). Do kraja praćenja kod njih se neznatno povećala vrednost serumskog kreatinina (sa 172 ± 88 na 202 ± 91 mmol/L), smanjila vrednost JGF (sa 56,10 ± 28,09 na 47 ± 21 mL/min) i povećala proteinurija (sa 528,9 ± 688 na 850 ± 1083 mg/dan). Zaključak. U ovom malom deskriptivnom ispitivanju prevođenje sa KNI na SRL bilo je praćeno većom incidencijom infektivnih komplikacija, što je uslovilo sniženje doze drugog antiproliferativnog leka (AZA ili MMF) za 25–50% i moguće imalo uticaj na pojavu glomerulopatije, koja je bila razlog za prekid terapije sirolimusom kod sedam (29%) bolesnika. Najveću korist od konverzije sa CNI na SRL imalo je devet (37,5%) bolesnika koji nisu ispoljili značajne komplikacije nakon konverzije.
Ključne reči:
transplantacija bubrega; graft, preživljavanje; bubreg, hronična insuficijencija; kalcineurin; sirolimus; bolest, progresija.Reference
Schena FP, Pascoe MD, Alberu J, del Carmen Rial M, Oberbauer R, Brennan DC, et al. Conversion from calcineurin inhibitors to sirolimus maintenance therapy in renal allograft recipients: 24-month efficacy and safety results from the CONVERT trial. Transplantation 2009; 87(2): 233−42.
Hanto DW, Chudzinski R. What does the CONVERT trial really tell us about conversion from calcineurin inhibitors to sirolimus? Transplantation 2009; 87(2): 164−5.
Flechner SM. Sirolimus in kidney transplantation indications and practical guidelines: de novo sirolimus-based therapy without calcineurin inhibitors. Transplantation 2009; 87(8 Suppl): S1−6.
Larson TS, Dean PG, Stegall MD, Griffin MD, Textor SC, Schwab TR, et al. Complete avoidance of calcineurin inhibitors in renal transplantation: a randomized trial comparing sirolimus and tacrolimus. Am J Transplant 2006; 6(3): 514−22.
Saurina A, Campistol JM, Piera C, Diekmann F, Campos B, Campos N, et al. Conversion from calcineurin inhibitors to sirolimus in chronic allograft dysfunction: changes in glomerular haemodynamics and proteinuria. Nephrol Dial Transplant 2006; 21(2): 488−93.
Weir MR, Blahut S, Drachenburg C, Young C, Papademitriou J, Klassen DK, et al. Late calcineurin inhibitor withdrawal as a strategy to prevent graft loss in patients with suboptimal kidney transplant function. Am J Nephrol 2004; 24(4): 379−86.
Abramowicz D, Hadaya K, Hazzan M, Broeders N, Hoang AD, Ghisdal L, et al. Conversion to sirolimus for chronic renal allograft dysfunction: risk factors for graft loss and severe side effects. Nephrol Dial Transplant 2008; 23(11): 3727−9.
Diekmann F, Budde K, Oppenheimer F, Fritsche L, Neumayer HH, Campistol JM. Predictors of success in conversion from calci-neurin inhibitor to sirolimus in chronic allograft dysfunction. Am J Transplant 2004; 4(11): 1869−75.
Diekmann F, Campistol JM. Conversion from calcineurin inhibitors to sirolimus in chronic allograft nephropathy: benefits and risks. Nephrol Dial Transplant 2006; 21(3): 562−8.
Wali RK, Mohanlal V, Ramos E, Blahut S, Drachenberg C, Papadimitriou J, et al. Early withdrawal of calcineurin inhibitors and rescue immunosuppression with sirolimus-based therapy in renal transplant recipients with moderate to severe renal dysfunction. Am J Transplant 2007; 7(6): 1572−83.
Amer H, Cosio FG. Significance and management of proteinuria in kidney transplant recipients. J Am Soc Nephrol 2009; 20(12): 2490−2.
Webster AC, Lee VW, Chapman JR, Craig JC. Target of rapamycin inhibitors (sirolimus and everolimus) for primary immunosuppression of kidney transplant recipients: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Transplantation 2006; 81(9): 1234−48.
Salgo R, Gossmann J, Schöfer H, Kachel HG, Kuck J, Geiger H, et al. Switch to a sirolimus-based immunosuppression in long-term renal transplant recipients: reduced rate of (pre-)malignancies and nonmelanoma skin cancer in a prospective, randomized, assessor-blinded, controlled clinical trial. Am J Transplant 2010; 10(6): 1385−93.
Alberú J, Pascoe MD, Campistol JM, Schena FP, Rial Mdel C, Po-linsky M,et al. Lower malignancy rates in renal allograft reci-pients converted to sirolimus-based, calcineurine inhibitor-free immunotherapy: 24-month results from the CONVERT trial. Transplantation 2011; 92(3): 303−10.
Monaco AP. The role of mTOR inhibitors in the management of posttransplant malignancy. Transplantation 2009; 87(2): 157−63.
Kasiske BL, Guijarro C, Massy ZA, Wiederkehr MR, Ma JZ. Cardiovascular disease after renal transplantation. J Am Soc Nephrol 1996; 7(1): 158−65.
Weir MR, Wali RK. Minimizing the risk of chronic allograft nephropathy. Transplantation 2009; 87(8 Suppl): S14−8.
Ruiz JC, Campistol JM, Sánchez-Fructuoso A, Rivera C, Oliver J, Ramos D,et al. Increase of proteinuria after conversion from calcineurin inhibitor to sirolimus-based treatment in kidney transplant patients with chronic allograft dysfunction. Nephrol Dial Transplant 2006; 21(11): 3252−7.
Weir MR, Diekmann F, Flechner SM, Lebranchu Y, Mandelbrot DA, Oberbauer R, et al. mTOR inhibition: the learning curve in kidney transplantation. Transpl Int 2010; 23(5): 447−60.
Letavernier E, Bruneval P, Mandet C, Duong Van Huyen JP, Péraldi MN, Helal I, et al. High sirolimus levels may induce focal segmental glomerulosclerosis de novo. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2(2): 326−33.
