Biohemijski parametri funkcije jetre ne ukazuju na razliku u stepenu hepatotoksičnog efekta konvencionalnih citostatika bez obzira na korišćenje bevacizumaba kod bolesnika sa metastatskim kolorektalnim karcinomom

Kristina Denić; Dino Tarabar; Slobodan Obradović; Nemanja Stanić; Jelena Spasić; Nenad Ugrešić

doi:10.2298/VSP150807221D

Kristina Denić Military Medical Academy, National Poison Control Centre, Belgrade, Serbia
Dino Tarabar Military Medical Academy, Clinic for Gastroenterology and Hepatology, Belgrade, Serbia; University of Defence, Faculty of Medicine of the Military Medical Academy, Belgrade, Serbia
Slobodan Obradović University of Defence, Faculty of Medicine of the Military Medical Academy, Belgrade, Serbia; Military Medical Academy, Clinic for Emergency Medicine, Belgrade, Serbia
Nemanja Stanić Institute for Oncology and Radiology, Belgrade, Serbia
Jelena Spasić Institute for Oncology and Radiology, Belgrade, Serbia
Nenad Ugrešić University of Belgrade, Faculty of Pharmacy, Belgrade, Serbia

DOI: https://doi.org/10.2298/VSP150807221D

Ključne reči: colorectal neoplasms||, ||kolorektalne neoplazme, neoplasm metastases||, ||neoplazme, metastaze, antineoplastic combined chemotherapy protocols||, ||lečenje kombinovanjem antineoplastika, protokoli, antibodies, monoclonal||, ||antitela, monoklonska, bevacizumab||, ||bevacizumab, liver function tests||, ||jetra, funkcijski testovi,

Sažetak

Uvod/Cilj. Kolorektalni karcinom (CRC) jedno je od najčešćih malignih oboljenja. U trenutku dijagnostikovanja kod većine obolelih otkrivaju metastaze na jetri. Zbog toga je pravovremena upotreba hemioterapeutika od velikog značaja za njihovo lečenje. Lečenje metastatskog CRC zasniva se na upotrebi konvencionalnih citostatika, koji oštećuju tkivo jetre što se manifestuje poremećajem vrednosti biohemijskih parametra kojima se prati funkcija jetre. Dodatak nekog od monoklonskih antitela, npr. bevacizumaba, konvencionalnim citostaticima, poboljšava njihov terapijski efekat, dok je njegov uticaj na prouzrokovani poremećaj vrednosti biohemijskih parametara nepoznat. Shodno tome, cilj istraživanja bio je da se ispita kako dodavanje bevacizumaba konvencionalnim citostaticima utiče na vrednost biohemijskih parametara korišćenih za praćenje funkcije jetre. Metode. U istraživanje su bili uključeni odrasli bolesnici sa metastatskim CRC podeljenu u dve grupe na osnovu hemioterapijskog protokola koji su primali. Jedna grupa bolesnika (n = 44) lečena je po FOLFOX4 protokolu, dok je druga grupa (n = 52) lečena kombinacijom FOLFOX4 protokola i bevacizumaba. U zavisnosti od efekta primenjene terapije, bolesnici su lečeni od 2 do 6 meseci. Pre i posle završenog lečenja rađeni su kompletni testovi funkcije jetre. Rezultati. Početne vrednosti određenih biohemijskih parametara [alkalne fosfataze (ALP) u grupi 1, a gama-glutamil transferaze (GGT) i laktat dehidrogenaze (LDH) u obe grupe bolesnika bile su iznad gornje granice referentnih vrednosti, uz postojanje statistički značajne razlike između grupa (p = 0.001)]. Poremećaj vrednosti biohemijskih parametara kod bolesnika koji su lečeni konvencionalnim citostaticima posledica je ne samo metastatskih promena već i toksičnog efekta hemioterapije. Nakon sprovedenog lečenja, statistički značajno su se razlikovale vrednosti aspartat aminotransferaze (AST), ALP, GGT i LDH (p vrednosti bile su redom: 0.002 za AST; 0.001 za ALP i GGT; 0.000 za LDH). Vrednosti pomenutih parametara bile su niže kod bolesnika u grupi 2 koja je uz konvencionalne citostatike primala i bevacizumab. Suprotno tome, poređenjem vrednosti alanin aminotransferaze (ALT), ukupnog bilirubina i ukupnih proteina na početku i kraju lečenja nije utvrđena statistički značajna razlika između grupa. Zaključak. I metastatski CRC i lečenje konvencionalnim citostaticima dovode do značajnih poremećaja vrednosti nekih od biohemijskih parametara kojima se prati funkcija jetre. Dodatak bevacizumaba konvencionalnim citostaticima ne utiče na ove poremećaje.

Biografija autora

Kristina Denić, Military Medical Academy, National Poison Control Centre, Belgrade, Serbia

Odeljenje za toksikološku hemiju, Centar za kontrolu trovanja

Diplomirani farmaceut

Reference

Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. Available from:

http://globocan.iarc.fr, accessed on day/month/year.

Simmonds PC, Primrose JN, Colquitt JL, Garden OJ, Poston GJ, Rees M. Surgical resection of hepatic metastases from colorectal cancer: A systematic review of published studies. Br J Cancer 2006; 94(7): 982−99.

Schima W, Kulinna C, Langenberger H, Ba-Ssalamah A. Liver me-tastases of colorectal cancer: US, CT or MR? Cancer Imaging 2005; 5 Spec No A: S149−56.

Chibaudel B, Tournigand C, André T, Gramont A. Therapeutic strategy in unresectable metastatic colorectal cancer. Ther Adv Med Oncol 2012; 4(2): 75−89.

Chun YS, Laurent A, Maru D, Vauthey J. Management of che-motherapy-associated hepatotoxicity in colorectal liver metas-tases. Lancet Oncol 2009; 10(3): 278−86.

King PD, Perry MC. Hepatotoxicity of chemotherapy. Oncolo-gist 2001; 6(2): 162−76.

Field KM, Dow C, Michael M. Part I: Liver function in oncology: Biochemistry and beyond. Lancet Oncol 2008; 9(11): 1092−101.

Field KM, Michael M. Part II: Liver function in oncology: To-wards safer chemotherapy use. Lancet Oncol 2008; 9(12): 1181−90.

Grothey A, Sugrue MM, Purdie DM, Dong W, Sargent D, Hedrick E, et al. Bevacizumab beyond first progression is associated with prolonged overall survival in metastatic colorectal cancer: Results from a large observational cohort study (BRiTE). J Clin Oncol 2008; 26(33): 5326−34.

Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350(23): 2335−42.

Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E, Scheithauer W, Figer A, Wong R, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal can-cer: A randomized phase III study. J Clin Oncol 2008; 26(12): 2013−9.

Diaz-Rubio E, Gόmez-España A, Massutĩ B, Sastre J, Abad A, Valladares M, et al. First-line XELOX plus bevacizumab fol-lowed by XELOX plus bevacizumab or single-agent bevaci-zumab as maintenance therapy in patients with metastatic co-lorectal cancer: The Phase III MACRO TTD Study. Oncolo-gist 2012; 17(1): 15−25.

Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Hainsworth JD, Heim W, Berlin J, Holmgren E, et al. Bevacizumab in combination with fluoroura-cil and leucovorin: an active regimen for first-line metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2005; 23(15): 3502−8.

Kabbinavar FF, Hambleton J, Mass RD, Hurwitz HI, Bergsland E, Sarkar S. Combined analysis of efficacy: The addition of bevacizumab to fluorouracil/leucovorin improves survival for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2005; 23(16): 3706−12.

Hedrick E, Kozloff M, Hainsworth J, Badarinath S, Cohn A, Flynn P, et al. . Safety of bevacizumab plus chemotherapy as first line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: Up-dated results from a large observational registry in the United States (BriTE). J Clin Oncol 2006; 24(18 Suppl): 3536.

Popov I, Tarabar D, Jovanović D, Kovčin V, Micev M, Petrović Z, et al. Efficacy and safety of bevacizumab in combination with oxaliplatin, irinotecan and fluoropyrimidine-based therapy in advanced colorectal cancer. Arch Oncol 2007; 15(1−2): 10−4.

National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology. Colon Cancer v2. [cited 2012 Feb 11]. Available from: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/colon.pdf

Singh-Majkić N. Clinical enzymology. Beograd: AID Praktikum; 1993. (Serbian)

Gür T, Demir H, Kotan CM. Tumor markers and biochemical parameters in colon cancer patients before and after chemo-therapy. Asian Pacific J Cancer Prev 2011; 12(11): 3147−50.

Browning JD, Horton JD. Molecular mediators of hepatic steato-sis and liver injury. J Clin Invest 2004; 114(2): 147−52.

Ortega AL, Mena S, Estrela JM. Oxidative and nitrosative stress in the metastatic microenvironment. Cancers (Basel) 2010; 2(2): 274−304.

Lim K, Ancrile BB, Kashatus DF, Counter CM. Tumour mainten-ance is mediated by eNOS. Nature 2008; 452(7187): 646−9.

Pelicano H, Carney D, Huang P. ROS stress in cancer cells and therapeutic implications. Drug Resist Updat 2004; 7(2): 97−110.

Sturgeon CM, Duffy M, Stenman UH, Lilja H, Brünner N, Chan DW, et al. National Academy of Clinical Biochemistry Labora-tory Medicine Practice Guidelines for Use of Tumor Markers in Testicular, Prostate, Colorectal, Breast, and Ovarian Can-cers. Clin Chem 2008; 54(12): e11−79.