Diferencijacija genske ekspresije kod bolesnika sa analnom fistulom ukazuje na visoki nivo prolaktinskih receptora
Sažetak
Uvod/Cilj. Ispitivanja varijacija u lokalnoj ekspresiji medijatora inflamacije kod analnih fistula su ograničena, a očekuje se da bolje razumevanje ove oblasti može da doprinese razvoju potencijalnih terapijskih opcija poput uvođenja instilacione terapije kod komplikovanih slučajeva. Cilj ove studije bio je da se ispitaju prolaktinski receptori (PRLR) kao pokazatelji inflamacije i utvrdi korelacija njihove ekspresije sa kompleksnošću analnih fistula i verovatnoćom pojave recidiva. Metode. Pomoću metode microarray najpre je izvršena diferencijacija gena u uzorcima analne mukoze bolesnika sa hemoroidima (kontrolna grupa), a potom prospektivno i kod bolesnika sa analnim fistulama (n = 65). Obe grupe bolesnika bile su komparabilne u pogledu starosti i pola. Imunohistohemijska analiza PRLR učinjena je sa ciljem definisanja njihove genske ekspresije kod nekomplikovanih, kompleksnih i recidivantnih analnih fistula. Kvantitativno poređenje bojenih preparata postignuto je kombinovanjem intenziteta bojenja sa ćelijskom distribucijom čime je dobijen nizak i visok skor PRLR. Rezultati. Diferencijalni profil ekspresije nađen je za 190 gena . Ekspresija PRLR bila je 2,91 puta manja kod analnih fistula u poređenju sa uzorcima kontrolne grupe. U grupi sa analnim fistulama, od 65 bolesnika bilo je 35 sa nekomplikovanim i 30 sa kompleksnim fistulama. Kod nekomplikovanih fistula ekspresija PRLR bila je značajno viša nego kod kompleksnih slučajeva sa recidivantnim fistulama, a ukupno niža u odnosu na de novo fistule (p = 0,001). Ovi nalazi reflektovali su se u izmerenim vrednostima integrisane optičke gustine za kompleksne i rekurentne fistule (kompleksne fistule, 8,31 ± 4,91 ´ 104 vs nekomplikovane fistule, 12,30 ± 6,91 ´ 104 ; p < 0,05); recidivantne fistule, 7,21 ± 3,51 ´ 104 vs primarno izlečene fistule, 8,31 ± 4,91 ´ 104; p < 0,05). Univarijatna regresiona analiza pokazala je da je niska ekspresija PRLR bila u korelaciji sa kompleksnošću fistule, a ovo je se pokazalo i kao značajan nezavisan faktor u multivarijantnoj [odds ratio (OR) za nisku prema visokoj ekspresiji PRLR = 9,52; p = 0,001].
Zaključak. Ekspresija PRLR stoji u inverznoj korelaciji sa kompleksnošću analnih fistula. Dalja istraživanja trebalo bi da definišu specifičnost ovog nalaza i njegovu povezanost sa drugim konvencionalnim medijatorima inflamacije.
Reference
Steele SR, Kumar R, Feingold DL, Rafferty JL, Buie WD. Standards Practice Task Force of the American Society of Colon and Rectal Surgeons. Practice parameters for the management of perianal abscess and fistula-in-ano. Dis Colon Rectum 2011; 54(12): 1465–74.
Kronborg O. To lay open or excise a fistula-in-ano: a rando-mized trial. Br J Surg 1985; 72(12): 970.
Alasari S, Kim NK. Overview of anal fistula and systematic
review of ligation of the intersphincteric fistula tract (LIFT). Tech Coloproctol 2014; 18(1): 13–22.
Lunniss PJ, Kamm MA, Phillips RK. Factors affecting continence after surgery for anal fistula. Br J Surg 1994; 81(9): 1382–5.
Garcia-Aguilar J, Belmonte C, Wong DW, Goldberg SM, Madoff RD. Anal fistula surgery. Factors associated with recurrence and in-continence. Dis Colon Rectum 1996;39(7): 723–9.
Sangwan YP, Rosen L, Riether RD, Stasik JJ, Sheets JA, Khubchan-dani IT. Is simple fistula-in-ano simple? Dis Colon Rectum 1994; 37(9): 885–9.
Pares D. Pathogenesis and treatment of fistula in ano. Br J Surg 2011; 98(1): 2–3.
Lewis R, Lunniss PJ, Hammond TM. Novel biological strategies in the management of anal fistula. Colorectal Dis 2012; 14(12): 1445–5.
Goffin V, Binart N, Touraine P, Kelly PA. Prolactin: the new
biology of an old hormone. Annu Rev Physiol 2002; 64: 47–67.
Webster Marketon JI, Glaser R. Stress hormones and immune function. Cell Immunol 2008; 252(1–2): 16–26.
De Bellis A, Bizzarro A, Pivonello R, Lombardi G, Bellastella A. Prolactin and autoimmunity. Pituitary 2005; 8(1): 25–30.
Krishnan N, Thellin O, Buckley DJ, Horseman ND, Buckley AR. Prolactin suppresses glucocorticoid-induced thymocyte apop-tosis in vivo. Endocrinology 2003; 144(5): 2102–10.
Xu D, Lin L, Lin X, Huang Z, Lei Z. Immunoregulation of
autocrine prolactin: suppressing the expression of costimulatory molecules and cytokines in T lymphocytes by prolactin
receptor knockdown. Cell Immunol 2010; 263(1): 71–8.
Bouchard B, Ormandy CJ, Di Santo JP, Kelly PA. Immune system development and function in prolactin receptor-deficient mice. J Immunol 1999; 163(2): 576–82.
Celi D, Desogus AI, Cucinotta A, Lucibello L, Giordano T, Metro D, et al. Complex anal fistula with a recess above the levatorani muscles: report of a case complicated by haemorrhagic colitis. Chir Ital 2005; 57(4): 531–4. (Italian)
Yu-Lee LY. Prolactin modulation of immune and inflammato-ry responses. Recent Prog Horm Res 2002; 57: 435–55.
Corbacho AM, Valacchi G, Kubala L, Olano-Martyin E, Schock BC, Kenny TP, et al. Tissue-specific gene expression of prolactin re-ceptor in the acute-phase response induced by lipopolysaccha-rides. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 287(4): E750–7.
Corbacho AM, Macotela Y, Nava G, Eiserich JP, Cross CE, Martinez de la Escalera G, et al. Cytokine induction of prolactin receptors mediates prolactin inhibition of nitric oxide synthesis in pulmonary fibroblasts. FEBS Lett 2003; 544(1–3): 171–5.
McCann SM, Kimura M, Karanth S, Yu WH, Mastronardi CA,
Rettori V. The mechanism of action of cytokines to control the release of hypothalamic and pituitary hormones in infection. Ann N Y Acad Sci 2000; 917: 4–18.
Bilezikjian LM, Vale WW. The local control of the pituitary by Activin signaling and modulation. Open Neuroendocrinol J 2011; 4: 90–101.
Berczi I, Bertok L, Chow DA. Natural immunity and neuroim-mune host defense. Ann N Y Acad Sci 2000; 917: 248–57.
Buchanan GN, Sibbons P, Osborn M, Bartram CI, Ansari T, Halligan S, et al. Experimental model of fistula-in-ano. Dis Colon Rectum 2005; 48(2): 353–8.
Das R, Vonderhaar BK. Transduction of prolactin’s (PRL) growth signal through both long and short forms of the PRL receptor. Mol Endocrinol 1995; 9(2): 1750–9.
Hu ZZ, Zhuang L, Meng J, Leondires M, Dufau ML. The human prolactin receptor gene structure and alternative promoter uti-lization: the generic promoter hPIII and a novel human pro-moter hP(N). J Clin Endocrinol Metab 1999; 84(3): 1153–6.
