Heuristička analiza odnosa strukture, aktivnosti i selektivnosti derivata izokumarina kao potencijalnih antifungalnih agenasa

  • Slavica Erić Univerzitet u Beogradu – Farmaceutski fakultet, Katedra za farmaceutsku hemiju
  • Milena Simić Univerzitet u Beogradu – Farmaceutski fakultet, Katedra za organsku hemiju
DOI: https://doi.org/10.5937/arhfarm74-54539
Ključne reči: izokumarini, heuristička analiza, C. albicans, CYP51, antifungali

Sažetak


Серија скорашње синтетисаних и биолошки тестираних деривата изокумарина (бр. 16, укључујући вориконазол као стандард) коришћена је за анализу квантитативних односа структуре, активности и дејства. Истраживања изокумарина пронађена у литератури су углавном фокусирана на антифунгалне особине 3-алкил/арил деривата, док су у овим студијама коришћене структуре синтетисане стратегијом комбиновања антифунгалних особина изокумарина са неким познатим фунгалним фармакофорама. Рационализација активности и селективности вршена је коришћењем резултата тестирања на C. albicans (CA) и нормалне хумане ћелије плућног фибробласта (MRC5). Структуре су креиране и оптимизоване коришћењем ChemDraw Ultra 8.0 и Mopac софтвера. Израчунавање молекулских дескриптора и хеуристичка метода, коришћењем Codessa софтвера, примењени су за селекцију најзначајнијих дескриптора за активност на CA, као и селективност на CA  у односу на MCR5. Биолошки тестови за одређивање активности на CA коришћени у студијама укључују инхибицију хифалног раста, те је разматрана и активнност на резистентне ћелије. Претпостављени механизми активности, укључујући отварање лактона и електрофилни напад на нуклеофиле, као и инхибицију ланостерол 14α -деметилазе (CYP51), су у сагласности са добијеним резултатима. Резултати могу да послуже као основа за будућу оптимизацију деривата изокумарина у циљу боље активности, селективности и дејства на резистентне врсте.

Reference

Braca A, Bader A, De Tommasi N. Plant and Fungi 3,4-Dihydroisocoumarins. In: Atta-ur-Rahman FRS, editor. Studies in Natural Products Chemistry. Oxford: Elsevier; 2012; p. 191-215.

Alvino Leite MC, De Brito Bezerra AP, De Sousa JP, Guerra FQS, De Oliveira Lima E. Evaluation of antifungal activity and mechanism of action of citral against Candida albicans. Evid Based Complement Alternat Med. 2014;2014:378280.

Wiederhold NP. Antifungal resistance: current trends and future strategies to combat. Infect Drug Resist. 2017:10:249-259.

Simić M, Paunović N, Boric I, Randjelović J, Vojnović S, Nikodinović-Runić J, et al. Functionalised isocoumarins as antifungal compounds: Synthesis and biological studies. Bioorg Med Chem Lett. 2016;26:235-9.

Simić M, Erić S, Borić I, Lubelska A, Latacz G, Kiec-Kononowicz K, et al. Synthesis and biological profiling of novel isocoumarin derivatives and related compounds. J Serb Chem Soc. 2021;86(7-8):639-49.

Newman DJ. Natural products as leads to potential drugs: an old process or the new hope for drug discovery?. J Med Chem. 2008;51:2589-99.

Hampl V, Wetzel I, Bracher F, Krauss J. New substituted isocoumarins and dihydroisocoumarins and their cytotoxic activities. Sci Pharm. 2011;79:21-30.

Kathiravan MK, Salake AB, Chothe AS, Dudhe PB, Watode RP, Mukta MS, Gadhwe S. The biology and chemistry of antifungal agents: a review. Bioorg Med Chem. 2012;20:5678-98.

Hatshemi SM, Badali H, Irannejad H, Shokrzadeh M, Emami S. Synthesis and biological evaluation of fluconazole analogs with triazole-modified scaffold as potent antifungal agents. Bioorg Med Chem. 2015;23:1481-91.

Rostom SAF, Ashour HMA, Razik HAA, Fattah AEFHA, El-Din N. Azole antimicrobial pharmacophore-based tetrazoles: Synthesis and biological evaluation as potential antimicrobial and anticonvulsant agents. Bioorg Med Chem. 2009;17:882-95.

Emami S, Shojapour S, Faramarzi MA, Samadi N, Irannejad H. Synthesis, in vitro antifungal activity and in silico study of 3-(1,2,4-triazol-1-yl)flavanones. Eur J Med Chem. 2013;66:480-8.

ChemDraw Ultra 8.0. CambridgeSoft, 100 Cambridge Park Drive, Cambridge, MA.

Stewart JJP. Mopac Manual, 6th Seiler Research Laboratory, United States Air Force Academy, CO 80840.

Katritzky AR, Lobanov VS, Karelson M. CODESSA, Reference Manual. Version 2.0. University of Florida, FL Gainesville; 1994.

Zhang Y, Dlugosch M, Jübermann M, Banwell MG, Ward JS. Total syntheses of the resorcylic acid lactone neocosmosin A and its enantiomer. J Org Chem. 2015;80:4828-33.

Rostom SA, Ashour MA, Abd HA, Razik EL, Tattah AE, El-Din NN. Azole antimicrobial pharmacophore-based tetrazoles: synthesis and biological evaluation as potential antimicrobial and anticonvulsant agents. Bioorg Med Chem. 2009;17:2410-22.

Saeed A. Isocoumarins, miraculous natural products blessed with diverse pharmacological activities. Eur J Med Chem. 2016;116:290-317.

Emami S, Banipoulad T, Irranejad H, Foroumadi A, Falahati M, Ashrafi-Khozani M, Sharifynia S. Imidazolylchromanones containing alkyl side chain as lanosterol 14α-demethylase inhibitors: synthesis, antifungal activity and docking study. J Enzyme Inhib Med Chem. 2014;29:263-271.

Sagatova AA, Keniya MV, Wilson RK, Monk BC, Tyndall JDA. Structural Insights into Binding of the Antifungal Drug Fluconazole to Saccharomyces cerevisiae Lanosterol 14α-Demethylase. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59:4982-9.

Hargrove YT, Friggeri L, Wawrzak Z, Qi A, Hoekstra JW, Schotzinger RJ, et al. Structural analyses of Candida albicans sterol 14α-demethylase complexed with azole drugs address the molecular basis of azole-mediated inhibition of fungal sterol biosynthesis. J Biol Chem. 2017;292(16):6728-43.

Balding PR, Porro CS, McLean KJ, Sutcliffe MJ, Maracheal JD, Munro AW, De Visser SP. How do azoles inhibit cytochrome P450 enzymes? A density functional study. J Phys Chem A. 2008;112:12911-8.

Strushkevich N, Usanov SA, Park HW. Structural basis of human CYP51 inhibition by antifungal azoles. J Mol Biol. 2010;397:1067-78.

Godamudunage MP, Grech AM, Scott EE. Comparison of Antifungal Azole Interactions with Adult Cytochrome P450 3A4 versus Neonatal Cytochrome P450 3A7. Drug Metab Dispos. 2018;46:1329-37.

Pal S, Chatare V, Pal M. Isocoumarin and Its Derivatives: An Overview on their Synthesis and Applications. Curr Org Chem. 2011;15:782-800.

Noble SM, Britany AG, Witchley JN. Nat Rev Microbiol. 2017;15:96-108.

Tammam MA, Gamal El-Din MI, Abood A, El-Demerdash A. Recent advances in the discovery, biosynthesis and therapeutic potential of isocoumarins derived from fungi: a comprehensive update. RSC Adv. 2023;13(12):8049-89.

Costa-de-Oliveria S, Rodrigues AG. Candida albicans antifungal resistance and tolerance in bloodstream infections: the triad yeast-host-antifungal. Microorganisms. 2020;8(2):154-73.

Objavljeno
2024/12/25
Broj časopisa
Vol. 74 Br. Notebook 6 (2024): Arhiv za farmaciju
Rubrika
Originalni naučni rad
Autori koji objavljuju u ovom časopisu pristaju na sledeće uslove:

  1. Autori zadržavaju autorska prava i pružaju časopisu pravo prvog objavljivanja rada i licenciraju ga "Creative Commons Attribution licencom" koja omogućava drugima da dele rad, uz uslov navođenja autorstva i izvornog objavljivanja u ovom časopisu.

  2. Autori mogu izraditi zasebne, ugovorne aranžmane za neekskluzivnu distribuciju članka objavljenog u časopisu (npr. postavljanje u institucionalni repozitorijum ili objavljivanje u knjizi), uz navođenje da je članak izvorno objavljen u ovom časopisu.

  3. Autorima je dozvoljeno i podstiču se da postave objavljeni članak onlajn (npr. u institucionalni repozitorijum ili na svoju internet stranicu) pre ili tokom postupka prijave rukopisa, s obzirom da takav postupak može voditi produktivnoj razmeni ideja i ranijoj i većoj citiranosti objavljenog članka (Vidi Efekti otvorenog pristupa).