ZNAČAJ ISTOVREMENE ANALIZE GENOTIPA CYP3A5, ODNOSA KONCENTRACIJA/DOZA I INTRAINDIVIDUALNE VARIJABILNOSTI TAKROLIMUSA KOD PACIJENATA SA TRANSPLANTIRANIM BUBREGOM

Sažetak

Takrolimus (Tac) je osnova većine imunosupresivnih protokola nakon transplantacije bubrega (Tx). Međutim, njega karakteriše izražena inter- i intraindividualna (IPV) varijabilnost u farmakokinetici i izloženosti. Pretpostavlja se da niska vrednost koncentracije Tac prilagođene dozi (C₀/D), koja odgovara bržem metabolizmu i nižoj bioraspoloživosti, i visoka Tac IPV u prvoj post-transplantacionoj godini mogu biti povezane sa oštećenjem ili gubitkom grafta u kasnijem periodu nakon Tx (1,2). Ova studija je imala za cilj da proceni pojedinačni i/ili kombinovani efekat Tac IPV i srednje vrednosti C₀/D tokom 6-12 meseci nakon Tx na procenjenu brzinu glomerularne filtracije (eGFR) ili nastanak neželjenih post-transplantacionih ishoda [smanjena funkcija grafta, hronična disfunkcija grafta, hronično odbacivanje grafta i dupliranje koncentracije serumskog kreatinina] u periodu između 13 i 36 meseci nakon Tx. Osim toga, cilj je bio analiza uticaja genotipa citohrom P450 (CYP) 3A5 na interindividualnu varijabilnost u izloženosti Tac tokom celokupnog perioda trajanja studije. Studija je uključila 104 pacijenata sa transplantiranim bubregom i obuhvatila je 2541 pregleda pacijenata u periodu od 3 godine nakon Tx. Takrolimus IPV izračunat je kao koeficijent varijacije Tac C₀/D između 6 i 12 meseci nakon Tx. Pacijenti su podeljeni u grupe na osnovu tercila Tac IPV (nizak, srednji i visok Tac IPV) i medijane srednje vrednosti C₀/D tokom 6-12 meseci nakon Tx (nizak i visok Tac C₀/D). Svim pacijentima je određen polimorfizam 6986A> G na genu za CYP3A5. Linearna regresiona analiza je pokazala da Tac IPV, srednja vrednost Tac C₀/D tokom 6-12 meseci, akutno odbacivanje i funkcija bubrega u ranom post-transplantacionom periodu mogu nezavisno uticati na eGFR u kasnijem periodu nakon Tx. Osim toga, pacijenti koje karakteriše visok IPV/nizak C₀/D imali su značajno niži eGFR između 13. i 36. meseca nakon Tx u poređenju sa ostalim grupama (visok IPV/visok C₀/D, nizak+srednji IPV/nizak C₀/D, nizak +srednji IPV/visok C₀/D) (p<0,001). Sprovedena Kaplan-Meier analiza nije pokazala pojedinačnu povezanost između Tac IPV ili Tac C₀/D sa neželjenim post-transplantacionim ishodima. Ipak, pacijenti u kombinovanoj grupi visok IPV/nizak C₀/D imali su značajno smanjenje preživljavanja grafta u poređenju sa drugim grupama pacijenata (p=0,035). Nosioci genotipa CYP3A5*1/*3 imali su niži C₀/D u poređenju sa nosiocima CYP3A5*3/*3 genotipa tokom celokupnog perioda trajanja studije (p<0,01). Istovremena procena genotipa CYP3A5, u kontekstu predviđanja Tac C₀/D, i Tac IPV može predstavljati dodatnu pomoć u cilju kategorizacije pacijenata prema riziku od pogoršanja funkcije grafta u dugoročnom periodu nakon Tx.