In vitro procena i karakterizacija lek-plazma protein interakcije

  • Darija Obradović Univerzitet u Beogradu – Farmaceutski fakultet, Katedra za farmaceutsku hemiju
  • Zorica Vujić Univerzitet u Beogradu – Farmaceutski fakultet, Katedra za farmaceutsku hemiju

Sažetak


Karakterizacija interakcije novosintetisanih jedinjenja sa plazma proteinima je rutinski deo procesa proizvodnje i otkića novih lekova. Slobodna koncentracije lekovite supstance zavisi od stepena vezivanja za proteine plazme, što posledično utiče na njen terapijski efekat, absropciju, distribuciju, metabolizam i izlučivanje. Najznačajniji plazma proteini su humani serumski albumin (HSA), lipoproteini i alfa-1 kiseli glikoproteini (AGP). Tečna hromatografija se uspešno koristi za in vitro procenu afiniteta vezivanja lekovite supstance za plazma proteine primenom modifikovane silika gel stacionarne faze sa HSA-om ili AGP-om, i korišćenjem mobilne faze čiji sastav simulira fiziološke uslove. Za širok spektar 33 farmakološki aktivnih jedinjenja koja uključuju  inhibitore dipeptidil peptidaze IV, inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima, β-blokatore, blokatore kalcijumovih kanala i ligande serotoninskih/dopaminskih receptora ispitana je interakcija sa HSA-om u uslovima reverzno-fazne tečne hromatografije. Lek-plazma protein interakcija je definisana na osnovu mehanizma zadržavanja na HSA stacionarnoj fazi, primenom metode retencionog modelovanja, kao i izdavajanjem najznačajnijih strukturnih karakteristika koje utiču na retenciono ponašanje. Utvrđeno je da male strukturne razlike, koje se ogledaju u različitoj lipofilnosti i polarnosti, utiču na interakciju sa HSA-om. Kvadratnim modelom je uspešno definisano retenciono ponašanje ispitivanih jedinjenja. Izokratski (logk(14%)) i ekstrapolisani retencioni faktor (b0(LSS)) su pokazali visok stepen slaganja sa eksperimentalno dostupnim i in silico procenjenim afinitetom za HSA. Ustanovljeno je da strukturna svojstva (broj dvostrukih veza, aromatični prstenovi, benzil, arlil supstituenti) i naleketrisani fragmenti površine molekula značajno utiču na HSA interakciju. Dobijeni rezultati se mogu uspešno primeniti u daljoj optimizaciji strukturnih karakteristika novosintetisanih jedinjenja i postizanja željenih terapijskih i farmakokinetičkih ciljeva.

Reference

Kragh-Hansen U, Chuang VTG, Otagiri M. Practical aspects of the ligand-binding and enzymatic properties of human serum albumin. Biol. Pharm. Bull. 2002; 25: 695 – 704.

Wan H, Bergstrom F. High throughput screening of drug‐protein binding in drug discovery. J. Liq. Chromatogr. Relat. Technol. 2007; 30: 681- 700.

Objavljeno
2022/10/18
Broj časopisa
Vol. 72 Br. Suppl. 4 (2022): Arhiv za farmaciju - VIII Kongres farmaceuta Srbije sa međunarodnim učešćem
Rubrika
Poster prezentacije sekcije Farmaceutska hemija i analitika lekova
Autori koji objavljuju u ovom časopisu pristaju na sledeće uslove:

  1. Autori zadržavaju autorska prava i pružaju časopisu pravo prvog objavljivanja rada i licenciraju ga "Creative Commons Attribution licencom" koja omogućava drugima da dele rad, uz uslov navođenja autorstva i izvornog objavljivanja u ovom časopisu.

  2. Autori mogu izraditi zasebne, ugovorne aranžmane za neekskluzivnu distribuciju članka objavljenog u časopisu (npr. postavljanje u institucionalni repozitorijum ili objavljivanje u knjizi), uz navođenje da je članak izvorno objavljen u ovom časopisu.

  3. Autorima je dozvoljeno i podstiču se da postave objavljeni članak onlajn (npr. u institucionalni repozitorijum ili na svoju internet stranicu) pre ili tokom postupka prijave rukopisa, s obzirom da takav postupak može voditi produktivnoj razmeni ideja i ranijoj i većoj citiranosti objavljenog članka (Vidi Efekti otvorenog pristupa).