Inhibitori dezoksiribonukleaze I kao potencijalni neuroprotektivni agensi

Sažetak

Dezoksiribonukleaza I (DNaza I), jedna od najbolje okarakterisanih endonukleaza sisara, razlaže i jednolančanu i dvolančanu DNK proizvodeći 3'-OH/5'-P krajeve, pri čemu kao finalni proizvodi nastaju prvenstveno dinukleotidi, ali i drugi oligonukleotidi. DNaza I je jedna od glavnih nukleaza uključenih u degradaciju DNK tokom apoptoze, i stoga može imati ključnu ulogu u razvoju mnogih bolesti uzrokovanih prekomernom smrću ćelija. Povišeni nivoi DNaze I i prekomerna apoptoza dovode se u vezu sa razvojem brojnih neurodegenerativnih poremećaja, kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, pigmentna retinopatija, spinalna mišićna atrofija, cerebelarna degeneracija... Stoga, inhibitori DNaze I predstavljaju atraktivnu potencijalnu metu za dizajn alternativnih strategija za prevenciju i/ili lečenje navedenih neurodegenerativnih poremećaja. Inhibicija goveđe pankreasne DNaze I ispitivana je u in vitro uslovima velikim brojem monocikličnih i policikličnih organskih jedinjenja, uključujući derivate furana, tiazola, benzociklobutana, benzimidazola, tienopirimidina i benzopirana. U svakoj od ispitivanih grupa, najmanje jedno jedinjenje je pokazalo bolja inhibitorna svojstva prema DNazi I u odnosu na kristal violet koji je korišćen kao pozitivna kontrola. Najefikasniji inhibitori DNaze I u okviru ispitivanih jedinjenja predstavljaju dobru polaznu osnovu za razvoj novih i efikasnijih inhibitora DNaze I sa potencijalnom primenom u prevenciji i/ili terapiji neurodegenerativnih poremećaja. Pored toga, usled činjenice da ne postoji inhibitor DNaze I definisan kao „zlatni standard“, ove strukture mogu predstavljati nove vodeće molekule u budućim ispitivanjima.