Farmakokinetičke specifičnosti monoklonskih antitela i značaj u procesu registracije biosimilara

Sažetak

Monoklonska antitela (mAt) imaju jedinstvene farmakokinetičke karakteristike koje su posledica njihove strukture i funkcije, zbog čega je razvoj mAt značajno različit u odnosu na konvencionalne lekove. Posle s.c. ili i.m. primene mAt se resorbuju putem limfe procesom konvekcije. Distribucija u tkiva je deo procesa eliminacije, prolazak kroz ćelijske membrane ograničen je molekulskom masom i polarnošću, te se značajna količina mAt nalazi u vaskularnoj i intersticijalnoj tečnosti. Uprkos malom volumenu distribucije, u ciljnim organima se postižu dovoljne koncentracije mAt zbog receptorom posredovanog preuzimanja mAt. Za eliminaciju mAt jetra i bubrezi nisu od esencijalnog značaja, već se ona odvija (a) nespecifičnim preuzimanjem od strane ćelija posle čega sledi proteolitička degradacija ili (b) eliminacijom posredovanom ciljnim mestom, putem interakcije između Fab regiona mAt i njegovog ciljnog mesta. mAt imaju dugo poluvreme eliminacije zbog recikliranja posredstvom neonatalnog Fc receptora, čime se sprečeva degradacija mAt. Od velikog broja registrovanih mAt, za sada samo 6 ima svoje biosimilare. Esencijalni deo programa razvoja biosimilara mAt, a time i registracione dokumentacije su komparativne farmakokinetičke studije, dizajnirane tako da potvrde sličan farmakokinetički profil biosimilara sa referentnim mAt, ne samo u pogledu resorpcije, već i u pogledu eliminacije. Dizajn ovih studija, pored ostalog, zavisi i od farmakokinetičkih specifičnosti mAt, kao što su eliminacija posredovana ciljnim mestom, dugo poluvreme eliminacije, nelinearna farmakokinetika, razlike u farmakokinetici između zdravih i bolesnih ispitnika, varijabilnost farmakokinetike, promene u distribuciji i eliminaciji mAt zbog stvaranja anti-mAt antitela.