Novi protokol za poboljšano uzorkovanje dinamike vezivnih mesta i njegova integracija u virtuelni skrining inhibitora sirtuina 2

  • Nemanja Djoković Univerzitet u Beogradu – Farmaceutski fakultet, Katedra za farmaceutsku hemiju
  • Dušan Ružić Univerzitet u Beogradu – Farmaceutski fakultet, Katedra za farmaceutsku hemiju
  • Minna Rahnasto-Rilla Univerzitet Istočne Finske – Farmaceutski fakultet
  • Tatjana Srdić-Rajić Institut za onkologiju i radiologiju Srbije, Odeljenje za eksperimentalnu onkologiju
  • Maija Lahtela-Kakkonen Univerzitet Istočne Finske – Farmaceutski fakultet
  • Katarina Nikolić Univerzitet u Beogradu – Farmaceutski fakultet, Katedra za farmaceutsku hemiju

Sažetak


Inhibitori sirtuina 2 (SIRT2i) predstavljaju obećavajuću grupu novih terapeutika u terapiji poremećaja povezanih sa starenjem, poput malignih oboljenja, neurodegenerativnih oboljenja, metaboličkog sindroma itd. Uprkos obećavajućim rezultatima prekliničkih ispitivanja, nijedan SIRT2i nije došao do kliničkih studija. Jedna od glavnih prepreka u strukturno-zavisnom dizajnu novih SIRT2i predstavlja kompleksna konformaciona dinamika vezivnog mesta sirtuina 2 (SIRT2). U cilju povećanja efikasnosti racionalnog dizajna novih SIRT2i, razvijen je protokol za poboljšano uzorkovanje konformacione dinamike vezivnog mesta SIRT2 koji se zasniva na metadinamičkim simulacijama uz set kolektivnih varijabli izvedenih iz analize nezavisnih komponenti vremenskih zaostataka dinamike vezivnog mesta (tICA). Razvijeni protokol nadmašio je klasičnu molekulsku dinamiku u efikasnosti pretrage alternativnih konformacionih stanja vezivnog mesta. Dodatno, primenom razvijenog protokola otkriveno je postojanje skrivenog džepa unutar vezivnog mesta SIRT2. U cilju validacije, protokol je implementiran u strukturno-zavisni virtuelni skrining SIRT2i što je rezultovalo u značajnoj ekspanziji postojećeg hemijskog prostora SIRT2i. U daljem testiranju potencijala proširenog hemijskog prostora u otkriću potpuno novih hemijskih skeleta SIRT2i, nekoliko najbolje rangiranih molekula je selektovano i evaluirano in vitro. Jedinjenje NDJ18 se pokazalo kao potentan i selektivan novi SIRT2i. Testiranjima na trostruko-negativnoj ćelijskoj liniji kancera dojke MDA-MB-231 utvrđen je značajan antikancerski potencijal navedenog jedinjenja. Eksperimentalnom validacijom podržan je dalji razvoj i generalizacija protokola kroz primenu na širem spektru proteinskih targeta izazovnih sa aspekta tehnika racionalnog dizajna lekova.

Reference

De Oliveira R.M.; Sarkander J.; Kazantsev A.; Outeiro T. SIRT2 as a therapeutic target for age-related disorders. Front Pharmacol. 2012; 3:82.

Djokovic N.; Ruzic D.; Rahnasto-Rilla M.; Srdic-Rajic T.; Lahtela-Kakkonen M.; Nikolic K. Expanding the Accessible Chemical Space of SIRT2 Inhibitors through Exploration of Binding Pocket Dynamics. J. Chem. Inf. Model. 2022, 62, 10, 2571–2585.

Objavljeno
2022/10/18
Broj časopisa
Vol. 72 Br. Suppl. 4 (2022): Arhiv za farmaciju - VIII Kongres farmaceuta Srbije sa međunarodnim učešćem
Rubrika
Usmena izlaganja mladih istraživača
Autori koji objavljuju u ovom časopisu pristaju na sledeće uslove:

  1. Autori zadržavaju autorska prava i pružaju časopisu pravo prvog objavljivanja rada i licenciraju ga "Creative Commons Attribution licencom" koja omogućava drugima da dele rad, uz uslov navođenja autorstva i izvornog objavljivanja u ovom časopisu.

  2. Autori mogu izraditi zasebne, ugovorne aranžmane za neekskluzivnu distribuciju članka objavljenog u časopisu (npr. postavljanje u institucionalni repozitorijum ili objavljivanje u knjizi), uz navođenje da je članak izvorno objavljen u ovom časopisu.

  3. Autorima je dozvoljeno i podstiču se da postave objavljeni članak onlajn (npr. u institucionalni repozitorijum ili na svoju internet stranicu) pre ili tokom postupka prijave rukopisa, s obzirom da takav postupak može voditi produktivnoj razmeni ideja i ranijoj i većoj citiranosti objavljenog članka (Vidi Efekti otvorenog pristupa).